Bula Evista®

cloridrato de raloxifeno

eli lilly

 

CDS18OUT06

EVISTA

 

cloridrato de raloxifeno D.C.B. 07622

 

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES

 

EVISTA (cloridrato de raloxifeno) é apresentado como comprimidos revestidos, de cor branca e forma elíptica, acondicionados em caixas contendo 14 e 28 comprimidos.

 

USO ADULTO

 

COMPOSIÇÃO

 

Cada comprimido contém:

 

cloridrato de raloxifeno 60 mg, equivalente a 56 mg de raloxifeno em base livre.

 

2 com laca de alumínio q.s.p. um comprimido.

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

 

Como este medicamento funciona?

 

EVISTA age na osteoporose, doença caracterizada por redução da massa óssea e alteração da estrutura dos ossos, com aumento do risco de fraturas. A osteoporose ocorre mais comumente em mulheres após a menopausa e as conseqüências mais comuns são fraturas da coluna, quadril e punho.

 

Por que este medicamento foi indicado?

EVISTA é indicado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres após a menopausa e também para a redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa com osteoporose. A ocorrência do número de fraturas vertebrais foi reduzido. Embora a redução na incidência de outras fraturas não seja significante, o risco dessas fraturas diminui com o uso de EVISTA. No momento de escolher entre o tratamento com EVISTA ou outras terapias para mulher após a menopausa, deve-se levar em conta os sintomas da menopausa e os efeitos sobre as mamas e o útero.

 

Quando não devo usar este medicamento?

EVISTA é contra- indicado em mulheres que estão ou podem ficar grávidas. O tratamento com EVISTA durante a gravidez aumenta o risco de problemas no desenvolvimento do feto. EVISTA é contra-indicado em pacientes que têm ou já tiveram trombose (sangue coagulado no interior da veia) com ou sem embolia (obstrução da veia), pacientes com alergia ao raloxifeno ou a qualquer ingrediente do comprimido.

 

EVISTA não deve ser usado em homens ou crianças, assim como em mulheres que estejam na pré-menopausa. O uso de EVISTA não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado) ou que estejam amamentando.

 

Deve-se ter cuidado ao se prescrever EVISTA a pacientes na pós-menopausa com histórico de derrame ou outros fatores de risco significante de derrame.

 

Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.

 

Informe ao seu médico se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

 

Como devo usar este medicamento?

ajuste de dose para pacientes em idade avançada. Devido à natureza da enfermidade, prevê-se que EVISTA seja utilizado como tratamento a longo prazo.

 

Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D, recomenda-se administrar suplementos dessas substâncias.

 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

 

Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

 

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. Quais os males que este medicamento pode causar?

 

A maioria das reações adversas foi leve e não foi necessária a descontinuação do tratamento. Assim, as reações adversas durante os estudos clínicos com EVISTA foram:

 

Fogachos (rubores, calores ou ondas de calor), cãibra nas pernas, edema periférico (inchaço das mãos, pés e pernas), tromboflebite superficial [uma doença caracterizada por trombose (sangue coagulado) dentro da veia superficial, com reação inflamatória da parede da veia e dos tecidos vizinhos], espasmos musculares e colelitíase (presença de cálculos na vesícula biliar).

 

No acompanhamento após o lançamento de EVISTA, os seguintes eventos adversos foram relatados: sintomas gastrintestinais tais como náuseas, vômitos, dor abdominal, indisposição gástrica (dispepsia), erupção da pele, aumento da pressão sangüínea, dor de cabeça incluindo enxaquecas, leves sintomas da mama tais como dor, aumento e sensibilidade à palpação, diminuição das plaquetas do sangue (trombocitopenia), oclusão arterial aguda (doença tromboembólica arterial), inchaço (edema periférico) e coágulo no interior das veias profundas (doença tromboembólica venosa).

 

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?

Em estudos clínicos, não foram relatados superdose com raloxifeno. Não foram relatadas fatalidades associadas à superdose. Em adultos, sintomas relatados por pacientes que tomaram mais que 120 mg como ingestão única, incluíram cãibra nas pernas e tontura. Em alguns casos, não foram relatados eventos adversos como resultados de superdose.

 

Em superdose acidental em crianças de 2 anos de idade, a dose máxima relatada foi de 180 mg. Em crianças, os sintomas relatados incluem: ataxia (falta de coordenação motora), tontura, vômito, erupção cutânea, diarréia, tremor e vermelhidão, assim como, elevação de uma enzima do sangue, a fosfatase alcalina.

 

Não há um antídoto específico para raloxifeno. Em caso de suspeita de superdose, procurar imediatamente o serviço de saúde mais próximo. Não tentar dar qualquer medicamento para o paciente intoxicado, pois isso pode piorar o quadro.

 

Onde e como devo guardar este medicamento?

O medicamento deve ser guardado em temperatura ambiente controlada de 15 a 30ºC e protegido da luz. O prazo de validade nessas condições é de 2 anos.

 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

 

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

 

Receptor Estrogênico (SERM).

 

raloxifeno tem atividade seletiva agonista ou antagonista sobre os tecidos que respondem ao estrógeno. Atua como agonista no osso e sobre o metabolismo do colesterol (redução no colesterol total e no LDL-colesterol), porém age como antagonista sobre os tecidos uterino e mamário.

 

recentes sugerem que o receptor estrogênico possa regular a expressão gênica por, no mínimo, duas vias diferentes que são: ligante-tecido e/ou gene-específicos.

Propriedades Farmacocinéticas:

 

uma dose oral é absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 2%. A glucuronidação pré-sistêmica é ampla. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade depende da interconversão sistêmica e do ciclo entero-hepático do raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados.

 

-1 ácida.

 

de conjugados glucuronídeos: raloxifeno-4?- glucuronídeo, raloxifeno-6-glucuronídeo e raloxifeno-6-4?-diglucuronídeo. Não foram detectados outros metabólitos. Raloxifeno e seus conjugados glucuronídeos são interconversíveis pelo metabolismo sistêmico reversível e ciclo entero -hepático, prolongando sua meia vida para 27,7 horas após administração oral. O raloxifeno apresenta menos de 1% da soma das concentrações de raloxifeno e de seus metabólitos glucuronizados. Os resultados de doses orais únicas de raloxifeno predizem a farmacocinética de doses múltiplas. Os aumentos das doses de raloxifeno resultam em aumento proporcional pouco menor, na área sob a curva da concentração no plasma x tempo (AUC).

 

principalmente nas fezes, dentro dos 5 dias seguintes; menos de 6% da dose é excretada na urina como conjugados glucuronídeos.

 

Situações especiais:

 

dos conjugados de raloxifeno.

 

bilirrubina sérica total entre 0,6 e 2,0 mg/dl. As concentrações plasmáticas do raloxifeno foram aproximadamente 2,5 vezes superiores às dos controles e se correlacionaram com as concentrações de bilirrubina. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com insuficiência hepática.

 

RESULTADOS DE EFICÁCIA

 

menopausa, leva a um aumento marcante da reabsorção óssea, perda de osso e risco de fratura. A perda de osso é particularmente rápida durante os primeiros dez anos da menopausa, quando o aumento compensatório na formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros fatores de risco que podem causar osteoporose é a menopausa precoce, osteopenia (pelo menos um desvio -padrão abaixo do pico de massa óssea), compleição delgada, origem étnica caucasiana ou asiática e história familiar de osteoporose. Os tratamentos de reposição geralmente revertem a reabsorção óssea excessiva. Nas mulheres pós-menopausadas, EVISTA reduz a incidência de fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (DMO).

 

fraturas vertebrais em 39% (RR 0,61; IC 0,43; 0,88). Durante o quarto ano, foi permitido em pacientes o uso concomitante de bifosfonato, calcitonina e fluoretos. Não foi demonstrado um efeito em fraturas não vertebrais. Todas as pacientes neste estudo receberam suplemento de cálcio e vitamina D.

 

Embora não estatisticamente significante, a incidência de fraturas não vertebrais diminuiu com o aumento da duração da exposição ao EVISTA comparada ao placebo.

 

  1. Densidade Mineral Óssea (DMO): A eficácia de EVISTA, administrado diariamente em mulheres pós-menopausadas de até 60 anos, com ou sem útero, foi estabelecida em um período de tratamento de

  2. meses nos estudos de prevenção e de 36 meses nos estudos de tratamento. Essas mulheres eram menopausadas há 2 a 8 anos. Foram realizados três estudos clínicos com 1.764 mulheres pós-menopausadas às quais foi administrado EVISTA ou placebo. Em um dos estudos, as mulheres haviam sido previamente histerectomizadas. EVISTA proporcionou aumentos significantes na densidade mineral óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em comparação ao placebo. Nos estudos clínicos, todos os indivíduos receberam cálcio suplementar com ou sem vitamina D. Esse aumento da DMO foi, geralmente, de 2%, em comparação ao placebo. Um aumento de DMO semelhante foi observado na população em tratamento. Em estudos de prevenção, a porcentagem de mulheres que experimentaram aumentos ou diminuições na DMO durante a terapia com raloxifeno foi a seguinte: na coluna vertebral houve uma diminuição em 37% e um aumento de 63% ; no quadril houve uma diminuição em 29% e um aumento de 71%.

 

  1. Farmacocinética do Cálcio: EVISTA e os estrógenos afetam de forma semelhante a remodelação óssea e o metabolismo do cálcio. EVISTA está associado a uma redução da reabsorção óssea e a um balanço positivo de cálcio de 60 mg/dia, devido, fundamentalmente, à redução das perdas urinárias de cálcio.

 

  1. Marcadores de Remodelação Óssea : Raloxifeno diminui a taxa de remodelação óssea como evidenciado pelos marcadores bioquímicos de reabsorção e formação óssea.

  2. Histomorfometria (Qualidade Óssea): Os ossos de pacientes tratadas com raloxifeno apresentaram-se histologicamente normais, sem evidências de defeitos de mineralização, de osso desorganizado ou de fibrose medular. Estes achados consistentemente demonstram que o mecanismo principal de ação do raloxifeno no osso seja a inibição da reabsorção óssea.

 

diária de 60 mg de EVISTA diminui significantemente o colesterol total (3 a 6%) e o LDL-colesterol (4 a 10%). Mulheres com os maiores níveis basais de colesterol tiveram as maiores reduções. As concentrações de HDL-colesterol e de triglicérides não se modificaram significantemente. Raloxifeno aumentou significantemente a subfração de HDL-2 colesterol sérico e diminuiu significantemente o fibrinogênio sérico (6,71% após 3 anos de terapia com EVISTA) e a lipoproteína (a). No estudo de tratamento de osteoporose, menos pacientes tratadas com EVISTA requereram, de forma significante, início de terapia hipolipidêmica comparado ao placebo.

 

O tratamento com EVISTA por 4 anos não afetou significantemente o risco de eventos cardiovasculares em pacientes participantes do estudo de tratamento de osteoporose.

O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado durante o tratamento com o raloxifeno, foi de 1,60 (IC 0,95 - 2,71) em comparação com o placebo e de 1,0 (IC 0,3 - 6,2) em comparação com estrógenos ou com terapia de reposição hormonal. O risco de um evento tromboembólico foi maior nos primeiros 4 meses de terapia.

 

As biópsias do endométrio efetuadas após 6 meses de tratamento com 60 mg/dia de EVISTA, demonstraram que não ocorreu proliferação endometrial em nenhuma das pacientes. Além do mais, em um estudo no qual se administrou 2,5 vezes a dose diária recomendada de EVISTA não se observou nem proliferação endometrial nem aumento no volume uterino. No estudo de tratamento de osteoporose, a espessura endometrial foi avaliada anualmente numa parte da população estudada (1.644 pacientes) por 4 anos. As medidas da espessura endometrial nas mulheres tratadas com EVISTA não foram diferentes da medida inicial após 4 anos de terapia. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com EVISTA e placebo nas incidências de sangramento ou secreção vaginal. Menos mulheres tratadas com EVISTA que as tratadas com placebo precisaram de intervenção cirúrgica para prolapso uterino. Informações de segurança após 3 anos de tratamento com raloxifeno sugerem que o tratamento com EVISTA não aumenta o relaxamento da cirurgia do assoalho pélvico. Depois de quatro anos, o raloxifeno não aumentou o risco de câncer de endométrio ou de ovários.

 

Em mulheres pós-menopausadas que receberam tratamento com EVISTA por 4 anos, pólipos endometriais benignos foram relatados em 0,9% comparado com 0,3% em mulheres que receberam placebo.

 

  1. os estudos placebo-controlados, EVISTA foi indistinguível do placebo com relação à freqüência e gravidade de sintomas nas mamas (inchaço, sensibilidade e dor na mama). Ao longo de 4 anos do estudo de tratamento de osteoporose (envolvendo 7.705 pacientes), o tratamento com EVISTA comparado ao placebo reduziu o risco total de câncer de mama em 62% (RR 0,38; IC 0,21 - 0,69), o risco de câncer de mama invasivo em 71% (RR 0,29; IC 0,13 - 0,58) e o risco de câncer de mama invasivo positivo para receptor de estrógeno (ER) em 79% (RR 0,21; IC 0,07 - 0,50). EVISTA não tem efeito no risco de câncer de mama ER negativo. Estas observações suportam a conclusão que o raloxifeno não tem atividade agonista estrogênica intrínseca no tecido mamário. O efeito do EVISTA no câncer de mama além de 4 anos é desconhecido.

 

 

INDICAÇÕES

 

EVISTA é indicado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres após a menopausa e também para a redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa com osteoporose. A incidência de fraturas vertebrais foi significantemente reduzida. Embora a redução na incidência de fraturas não vertebrais não seja significante, o risco de fraturas não vertebrais diminui com o aumento da exposição ao EVISTA. No momento de escolher entre o tratamento com EVISTA ou com outras terapias para mulher após a menopausa, deve-se levar em conta os sintomas da menopausa, os efeitos sobre os tecidos mamário e uterino e os riscos e benefícios cardiovasculares.

 

CONTRA-INDICAÇÕES

 

EVISTA É CONTRA-INDICADO EM MULHERES QUE ESTEJAM OU POSSAM FICAR GRÁVIDAS. A TERAPIA COM RALOXIFENO DURANTE A GESTAÇÃO PODE SER ASSOCIADA A UM RISCO ELEVADO DE DEFEITOS CONGÊNITOS NO FETO.

 

EVISTA É CONTRA-INDICADO EM PACIENTES COM HISTÓRIA ATUAL OU PREGRESSA DE EPISÓDIOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS, INCLUINDO TROMBOSE VENOSA PROFUNDA, EMBOLIA PULMONAR E TROMBOSE DE VEIA RETINEANA.

 

EVISTA É CONTRA-INDICADO EM PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE AO RALOXIFENO OU AOS EXCIPIENTES DO COMPRIMIDO.

 

POSOLOGIA

 

Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D, recomenda-se administrar suplementos dessas substâncias.

 

ADVERTÊNCIAS

 

DE RALOXIFENO EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA COM HISTÓRICO DE ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC) OU OUTROS FATORES DE RISCO SIGNIFICANTES DE AVC, COMO ACIDENTE ISQUÊMICO TRANSITÓRIO OU FIBRILAÇÃO ATRIAL, DEVE SER CONSIDERADO QUANDO RALOXIFENO FOR PRESCRITO.

 

2,2/1.000 MULHERES POR ANO PARA O GRUPO RECEBENDO RALOXIFENO.

 

RISCO MAIOR DE DESENVOLVER EPISÓDIO TROMBOEMBÓLICO, QUE É SEMELHANTE AO RISCO RELACIONADO COM A TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL. DEVE-SE LEVAR EM CONTA A RELAÇÃO RISCO/BENEFÍCIO EM TODAS AS PACIENTES COM RISCO DE EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS DE QUALQUER ETIOLOGIA. O TRATAMENTO COM EVISTA DEVE SER INTERROMPIDO NO CASO DE DOENÇA OU CONDIÇÃO QUE LEVE A UM PERÍODO PROLONGADO DE IMOBILIZAÇÃO. A INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO DEVE SER FEITA O MAIS RÁPIDO POSSÍVEL NO CASO DE DOENÇA OU 3 DIAS ANTES DE A IMOBILIZAÇÃO OCORRER. A TERAPIA NÃO DEVE SER REINICIADA ATÉ QUE A CONDIÇÃO INICIAL TENHA SIDO RESOLVIDA E A PACIENTE ESTEJA PLENAMENTE MÓVEL.

 

FÍGADO. A EFICÁCIA DE RALOXIFENO NÃO FOI ESTUDADA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA. RALOXIFENO FOI ESTUDADO EM DOSE ÚNICA EM PACIENTES COM CIRROSE (CHILD PUGH CLASSE A), COM BILIRRUBINA SÉRICA VARIANDO NA FAIXA DE 0,6 A 2,0 mg/dl. AS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE RALOXIFENO FORAM APROXIMADAMENTE 2,5 VEZES MAIS ALTAS DO QUE O GRUPO CONTROLE E RELACIONADAS À CONCENTRAÇÃO TOTAL DE BILIRRUBINA. ATÉ QUE A EFICÁCIA E SEGURANÇA TENHAM SIDO AVALIADAS EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA, O USO DE EVISTA NÃO É RECOMENDADO NESTA POPULAÇÃO DE PACIENTES. BILIRRUBINA SÉRICA TOTAL, GAMA-GLUTAMIL TRANSFERASE, FOSFATASE ALCALINA, TGO E TGP DEVEM SER MONITORADAS DURANTE O TRATAMENTO SE FOREM OBSERVADOS VALORES ELEVADOS.

 

).

 

SEGURANÇA SOBRE O USO CONCOMITANTE DE RALOXIFENO E TERAPIA HORMONAL SISTÊMICA (ESTRÓGENO COM OU SEM PROGESTINA) É LIMITADA E, CONSEQÜENTEMENTE, O USO CONCOMITANTE DE RALOXIFENO COM ESTRÓGENO SISTÊMICO NÃO É RECOMENDADO.

 

ENDOMETRIAL. QUALQUER SANGRAMENTO UTERINO/VAGINAL INESPERADO DURANTE A TERAPIA COM EVISTA DEVE SER BEM INVESTIGADO.

 

O RALOXIFENO PODE ESTAR ASSOCIADO A UM AUMENTO NOS TRIGLICÉRIDES SÉRICOS. PACIENTES COM ESTA HISTÓRIA MÉDICA DEVEM SER MONITORADAS QUANTO AOS TRIGLICÉRIDES SÉRICOS QUANDO ESTIVEREM USANDO RALOXIFENO.

 

VASOMOTORAS (RUBORES, CALORES OU ONDAS DE CALOR) ASSOCIADA COM DEFICIÊNCIA DE ESTRÓGENO.

 

O USO DE RALOXIFENO NÃO ESTÁ INDICADO EM PACIENTES DO SEXO MASCULINO.

 

CARCINOGENICIDADE DE 2 ANOS EM RATAS, FOI OBSERVADO UM AUMENTO NA INCIDÊNCIA DE TUMORES OVARIANOS DE ORIGEM NAS CÉLULAS TECA-GRANULOSAS DE FÊMEAS QUE RECEBERAM 279 mg/kg/dia DE RALOXIFENO. A EXPOSIÇÃO SISTÊMICA (ÁREA SOB A CURVA - AUC) DE RALOXIFENO NESSE GRUPO FOI APROXIMADAMENTE 400 VEZES MAIOR DO QUE AS MULHERES PÓS-MENOPAUSADAS QUE RECEBERAM UMA DOSE DE 60 mg. EM UM ESTUDO DE CARCINOGENICIDADE DE 21 MESES EM CAMUNDONGOS, HOUVE UM AUMENTO NA INCIDÊNCIA DE TUMORES DAS CÉLULAS INTERSTICIAIS TESTICULARES, DE ADENOMAS E DE ADENOCARCINOMAS PROSTÁTICOS NOS MACHOS QUE RECEBERAM 41 OU 210 mg/kg, E LEIOMIOBLASTOMA PROSTÁTICO NOS MACHOS QUE RECEBERAM 210 mg/kg. EM RATAS QUE RECEBERAM DE 9 A 242 mg/kg (0,3 A 32 VEZES A AUC EM HUMANOS), HOUVE UM AUMENTO NA INCIDÊNCIA DE TUMORES OVARIANOS BENIGNOS E MALIGNOS DERIVADOS DAS CÉLULAS TECA-GRANULOSAS E TUMORES BENIGNOS DE ORIGEM NAS CÉLULAS EPITELIAIS. OS ROEDORES FÊMEAS NESSES ESTUDOS FORAM TRATADAS DURANTE O SEU CICLO REPRODUTIVO QUANDO OS OVÁRIOS ESTAVAM ATIVOS E ALTAMENTE RESPONSIVOS À ESTIMULAÇÃO HORMONAL. AO CONTRÁRIO DOS OVÁRIOS ALTAMENTE RESPONSIVOS NESTE MODELO DE ROEDORES, O OVÁRIO HUMANO APÓS A MENOPAUSA É RELATIVAMENTE NÃO RESPONSIVO À ESTIMULAÇÃO DE HORMÔNIOS REPRODUTORES.

 

.

 

).

 

1 mg/kg).

 

RALOXIFENO É UM POTENTE ANTI-ESTRÓGENO NO ÚTERO DAS RATAS E PREVINE O CRESCIMENTO DE TUMORES MAMÁRIOS ESTRÓGENO-DEPENDENTES EM CAMUNDONGOS FÊMEAS E RATAS.

 

FETAL QUANDO ADMINISTRADO A UMA MULHER GRÁVIDA. SE ESSA DROGA FOR USADA DURANTE A GRAVIDEZ OU SE A PACIENTE FICAR GRÁVIDA ENQUANTO ESTIVER TOMANDO ESTA DROGA, A PACIENTE DEVE SER INFORMADA DO DANO POTENCIAL PARA O FETO.

 

(EVISTA PODE AFETAR O DESENVOLVIMENTO FETAL).

 

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

 

EVISTA NÃO DEVE SER USADO EM CRIANÇAS. SEU USO NÃO É INDICADO PARA HOMENS OU MULHERES NA PRÉ-MENOPAUSA. NÃO HÁ NECESSIDADE DE AJUSTE DE DOSE PARA IDOSOS. NÃO É RECOMENDADO O USO DE EVISTA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

 

COM A VARFARINA, FENITOÍNA OU TAMOXIFENO.

 

A CO-ADMINISTRAÇÃO DE RALOXIFENO E VARFARINA NÃO ALTERA A FARMACOCINÉTICA DE NENHUMA DAS DUAS DROGAS. CONTUDO, FORAM OBSERVADAS PEQUENAS DIMINUIÇÕES NO TEMPO DE PROTROMBINA; PORTANTO, SE O RALOXIFENO FOR ADMINISTRADO JUNTO COM VARFARINA OU OUTRO DERIVADO CUMARÍNICO, O TEMPO DE PROTROMBINA DEVE SER MONITORIZADO. OS EFEITOS SOBRE O TEMPO DE PROTROMBINA PODEM APARECER APÓS VÁRIAS SEMANAS DO INÍCIO DO TRATAMENTO COM EVISTA EM PACIENTES QUE JÁ ESTÃO EM TRATAMENTO COM ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS.

 

RALOXIFENO NÃO DEVE SER ADMINISTRADO JUNTO À COLESTIRAMINA, UMA RESINA DE TROCA ANIÔNICA, QUE REDUZ SIGNIFICANTEMENTE A ABSORÇÃO E O CICLO ENTERO-HEPÁTICO DO RALOXIFENO. EMBORA NÃO TENHA SIDO ESPECIFICAMENTE ESTUDADO, ANTECIPA-SE QUE QUALQUER OUTRA RESINA DE TROCA ANIÔNICA TERÁ UM EFEITO SIMILAR.

 

O RALOXIFENO NÃO AFETA A FARMACOCINÉTICA DA DIGOXINA. A DISTRIBUIÇÃO SISTÊMICA DO RALOXIFENO NÃO É AFETADA PELA ADMINISTRAÇÃO SIMULTÂNEA DE CARBONATO DE CÁLCIO E DE ANTIÁCIDOS QUE CONTENHAM ALUMÍNIO OU HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO. A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE AMPICILINA REDUZ AS CONCENTRAÇÕES MÁXIMAS DE RALOXIFENO. UMA VEZ QUE A ABSORÇÃO TOTAL E A ELIMINAÇÃO DO RALOXIFENO NÃO SÃO AFETADAS, O RALOXIFENO PODE SER ADMINISTRADO CONCOMITANTEMENTE COM A AMPICILINA.

 

A ADMINISTRAÇÃO CRÔNICA DE RALOXIFENO NÃO AFETA A FARMACOCINÉTICA DA METILPREDNISOLONA DADA EM DOSE ÚNICA.

 

E BENZODIAZEPÍNICOS. NÃO FORAM IDENTIFICADOS EFEITOS CLINICAMENTE RELEVANTES DA CO-ADMINISTRAÇÃO DESSES FÁRMACOS SOBRE AS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE RALOXIFENO.

 

O USO CONCOMITANTE DE PREPARAÇÕES VAGINAIS ESTROGÊNICAS FOI COMUM NO PROGRAMA DE ESTUDOS CLÍNICOS. NÃO FOI NOTADA INTERAÇÃO E, COMPARADO AO PLACEBO, NÃO HOUVE AUMENTO NO USO NAS PACIENTES TRATADAS COM EVISTA.

 

E REDUÇÃO NO COLESTEROL TOTAL, LDL COLESTEROL, FIBRINOGÊNIO, APOLIPOPROTEÍNA B E LIPOPROTEÍNA (a). O RALOXIFENO AUMENTA DISCRETAMENTE AS CONCENTRAÇÕES DE HORMÔNIOS LIGADOS À GLOBULINAS, INCLUINDO GLOBULINAS LIGADAS AOS ESTERÓIDES SEXUAIS (SHBG), GLOBULINAS LIGADAS À TIROXINA E GLOBULINAS LIGADAS AOS CORTICOSTERÓIDES, COM AUMENTOS CORRESPONDENTES NA CONCENTRAÇÃO HORMONAL TOTAL. ESSAS ALTERAÇÕES NÃO AFETAM AS CONCENTRAÇÕES DOS HORMÔNIOS LIVRES CORRESPONDENTES.

 

REAÇÕES ADVERSAS

 

DADOS DE ESTUDOS CLÍNICOS

VASODILATAÇÃO (FOGACHOS) FOI COMUMENTE OBSERVADA EM PACIENTES TRATADAS COM PLACEBO E FOI MODERADAMENTE AUMENTADA EM PACIENTES TRATADAS COM RALOXIFENO.

 

A MAIORIA DAS REAÇÕES ADVERSAS QUE OCORRERAM DURANTE OS ESTUDOS CLÍNICOS FOI LEVE E NÃO REQUERIU A DESCONTINUAÇÃO DA TERAPIA.

 

OS PRINCIPAIS EVENTOS ADVERSOS DO RALOXIFENO E SUAS FREQÜÊNCIAS SÃO MOSTRADOS NAS DUAS TABELAS A SEGUIR:

 

COM RALOXIFENO (60 mg/dia), ATRAVÉS DE ESTUDOS PLACEBOS-CONTROLADOS COM NO MÍNIMO 6 MESES DE DURAÇÃO.

 

ESTUDO CLÍNICO

 

FREQÜÊNCIA:

 

FREQÜÊNCIA: PLACEBO

 

 

 

RALOXIFENO

 

 

 

MULHERES

NA

PÓS-

3,05/1.000 PACIENTES - ANO

0,81/1.000 PACIENTES - ANO

MENOPAUSA:

ESTUDOS

(0,9%

INCIDÊNCIA

(0,2%

INCIDÊNCIA

CLÍNICOS

 

DE

a

 

a

TRATAMENTO

 

E

 

 

 

 

PREVENÇÃO

 

DA

 

 

 

 

OSTEOPOROSE

 

 

 

 

 

 

MULHERES

NA

PÓS-

3,88/1.000 PACIENTES - ANO

2,70/1.000 PACIENTES - ANO

MENOPAUSA:

 

DOENÇA

(2,0%

INCIDÊNCIA

(1,4%

INCIDÊNCIA

CARDÍACA CORONARIANA

b

 

b

DOCUMENTADA OU RISCO

 

 

 

 

ELEVADO DE

EVENTOS

 

 

 

 

CORONARIANOS.

 

 

 

 

 

 

Duração mediana de exposição foi de 61 meses.

 

TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV) INCLUI TROMBOSE VENOSA PROFUNDA, EMBOLIA PULMONAR E TROMBOSE DA VEIA RETINEANA. PODEM OCORRER TAMBÉM OUTROS EVENTOS DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO.

 

FREQÜÊNCIA DE REAÇÕES ADVERSAS EM ESTUDOS CLÍNICOS PLACEBOS-CONTROLADOS (EVISTA 60 mg/dia).

 

EVENTO

TRATAMENTO

PREVENÇÃO DA

DOENÇA

 

 

DA

OSTEOPOROSE

CARDÍACA

 

OSTEOPOROSE

FREQÜÊNCIA

CORONARIANA OU

 

FREQÜÊNCIA

(%)

RISCO

ELEVADO

 

(%)

 

DE

EVENTOS

 

 

 

CORONARIANOS

 

 

 

FREQÜÊNCIA (%)

VASODILATAÇÃO/FOGACHOS

9,7

24,3

7,8

TROMBOFLEBITE SUPERFICIAL

1,3

a

1,0

CÃIBRAS/

ESPASMOS

7,0

5,5

12,1

MUSCULARES

 

 

 

 

EDEMA PERIFÉRICO

 

5,2

3,1

14,1

COLELITÍASE

 

b

b

c

RELATO DE UM PACIENTE TRATADO COM RALOXIFENO.

 

ESTATISTICAMENTE DO PLACEBO.

 

SIGNIFICANTES, DO PLACEBO (2,0%).

 

EVENTOS RELATADOS PÓS-LANÇAMENTO

 

AS SEGUINTES CONVENÇÕES FORAM UTILIZADAS PARA A CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES ADVERSAS: MUITO COMUNS ( ? 1/10), COMUM (? 1/100 A < 1/10), INCOMUNS (?1/1.000 A < 1/100), RAROS (? 1/10.000 A < 1/1.000), MUITO RARO (<1/10.000), NÃO CONHECIDO (NÃO PODE SER ESTIMADO ATRAVÉS DOS DADOS DISPONÍVEIS).

 

DISTÚRBIOS DO SISTEMA LINFÁTICO E SANGÜÍNEO

TROMBOCITOPENIA

 

DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS

ABDOMINAL E DISPEPSIA

 

DISTÚRBIOS GERAIS E CONDIÇÕES DO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO

EDEMA PERIFÉRICO

 

INVESTIGAÇÃO

AUMENTO DA PRESSÃO SANGÜÍNEA

 

DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

DOR DE CABEÇA, INCLUINDO ENXAQUECAS

 

DISTÚRBIOS DO TECIDO SUBCUTÂNEO E DA PELE

ERUPÇÃO DA PELE

 

DISTÚRBIOS DA MAMA E DO SISTEMA REPRODUTIVO

SENSIBILIDADE.

 

DISTÚRBIOS VASCULARES

REAÇÃO TROMBOEMBÓLICA VENOSA

 

REAÇÃO TROMBOEMBÓLICA ARTERIAL

 

SUPERDOSE

 

Em estudos clínicos, não foi relatada superdose com raloxifeno. Em estudos clínicos de 8 semanas, doses diárias de 600 mg por dois meses foram bem toleradas.

 

Em relatos espontâneos pós-lançamento, muito raramente foi relatada superdose (menos de 1 entre 10.000 [< 0,01%] pacientes tratadas). A superdose mais alta foi de aproximadamente 1,5 gramas. Não foram relatadas fatalidades associadas a superdose. Em adultos, sintomas relatados por pacientes que tomaram mais que 120 mg como ingestão única incluíram cãibras nas pernas e tontura. Em alguns casos, não foram relatados eventos adversos como resultado de superdose.

 

Em superdose acidental em crianças de 2 anos de idade, a dose máxima relatada foi de 180 mg. Em crianças, os sintomas relatados incluem: ataxia, tontura, vômito, erupção cutânea, diarréia, tremor e vermelhidão, assim como elevação da fosfatase alcalina.

 

Não há um antídoto específico para raloxifeno.

 

ARMAZENAGEM

 

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