Bula Vfend®

voriconazol

pfizer

 

Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

Vfend® voriconazol

 

Comprimidos Revestidos

 

PARTE I

 

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

 

Vfend®

 

voriconazol

 

Formas farmacêuticas e apresentações:

 

Vfend® comprimidos revestidos de 50 ou 200 mg em embalagem contendo 14 comprimidos revestidos.

 

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE

 

USO ORAL

 

Composição:

 

Cada comprimido revestido de Vfend® 50 mg ou 200 mg contém o equivalente a 50 mg ou 200 mg de voriconazol, respectivamente.

 

estearato de magnésio e Opadry® branco (hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, triacetato de glicerol).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

PARTE II

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

 

Vfend® (voriconazol) é um medicamento antifúngico utilizado para tratar uma ampla variedade de infecções fúngicas. Vfend® age eliminando ou interrompendo o crescimento desses fungos causadores das infecções.

 

spp. Vfend® deve ser administrado principalmente a pacientes com infecções progressivas e com risco de vida.

 

Vfend® comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

 

O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde.

 

Vfend® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

 

A amamentação deve ser interrompida ao iniciar o tratamento com Vfend®.

 

Vfend® não é recomendado para crianças menores de 2 anos de idade.

 

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

 

Vfend® comprimidos revestidos deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou uma hora após a refeição.

 

(erupções na pele), vômitos, náusea, diarréia, dor de cabeça, edema periférico (inchaço) e dor abdominal. Outras reações adversas: vide “Reações Adversas”.

 

Vfend® é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula.

 

Informe ao seu médico se você já teve alguma reação alérgica a outros azólicos.

 

(ergotamina, diidroergotamina), sirolimo, ritonavir, efavirenz e Erva de São João (vide “Interações Medicamentosas”).

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

Outros medicamentos podem interferir no efeito de Vfend® ou vice-versa; portanto, informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento (vide “Interações Medicamentosas”).

 

Informe ao seu médico caso você esteja usando medicamentos contendo ciclosporina e tacrolimo, pois a dose desses medicamentos deve ser ajustada antes do início do tratamento, monitorada durante e ajustada novamente após o tratamento com Vfend®.

 

Informe ao seu médico todas as suas doenças preexistentes.

 

Vfend® comprimidos revestidos contém lactose monoidratada. Se você tem intolerância à lactose, informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento com Vfend®.

 

Vfend® pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão embaçada, alteração ou aumento da percepção visual e/ou aumento da sensibilidade à luz. Devem-se evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas, enquanto estes sintomas estiverem presentes.

 

Uma vez que Vfend® foi associado às reações de fotossensibilidade cutânea, deve-se evitar exposição à luz solar durante o tratamento.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

 

PARTE III

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

 

Propriedades Farmacodinâmicas

 

Vfend® (voriconazol), um derivado triazólico, é um antimicótico para uso sistêmico.

 

Mecanismo de Ação

 

.

 

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Microbiologia

 

spp.

 

.

 

sendo a maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

 

spp.

 

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia antiinfectiva deve ser ajustada apropriadamente.

 

Testes de Suscetibilidade

 

, mas não para fungos filamentosos, incluindo espécies de

 

.

 

Métodos dos testes de suscetibilidade (métodos de referência padrão NCCLS M-27A e M44-A)

 

OBS.: teste de suscetibilidade por métodos de diluição requerem o uso de voriconazol pó.

 

a agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se procedimentos padrões, baseados num método de diluição ou concentração de inoculação padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na tabela abaixo.

 

 

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a um agente antifúngico. Um dos procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a suscetibilidade de leveduras a voriconazol. Os critérios interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a seguir.

 

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao voriconazol

 

 

Concentração Inibitória Mínima

 

Difusão do Disco

 

(CIM em mcg/mL)

(zona de diâmetro em mm)

 

Suscetível

Suscetibilidade

Resistente

Suscetível

Suscetibilidade

Resistente

 

(S)

dose-

(R)

(S)

dose-

(R)

 

 

dependente

 

 

dependente

 

 

 

(S-DD)

 

 

(S-DD)

 

voriconazol

?1,0

2,0

?4,0

?17

14-16

?13

 

são mostrados. Se CIMs são medidas usando uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificada na categoria S-DD.

 

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com o esquema de dosagem normal e a eficácia clinica do agente contra o isolado não foi demonstrada em estudos.

 

são aplicáveis somente aos testes que utilizam diluição do caldo CLSI, método de referência M27 para CIM ou disco de difusão, método de referência M44 para diâmetro de zona.

 

Controle de Qualidade (padrão CLSI métodos de referência M-27A e M44-A)

 

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o uso de organismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de valores na tabela abaixo.

 

OBS.: controle de qualidade de microrganismos é específico para cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle microbiológico não são clinicamente significativas.

 

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de Suscetibilidade

 

 

Concentração Inibitória Mínima

Difusão de Disco

 

(CIM em mcg/mL)

(diâmetro de zona em mm)

 

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Divisão Médica

 

 

24 horas

48 horas

 

Cepa QC

 

 

 

 

Candida parapsilosis

0,016

- 0,12

0,03 - 0,25

28 - 37

ATCC 22019

 

 

 

 

Candida krusei

0,06

- 0,5

0,12 - 1,0

16 - 25

ATCC 6258

 

 

 

 

Candida albicans

 

*

*

31 - 42

ATCC 90028

 

 

 

 

* os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de qualidade iniciais.

 

ATCC é uma marca registrada da American Type Culture Collection.

 

Experiência Clínica

 

Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.

 

- eficácia em pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável

 

anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 pacientes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o tempo até a descontinuação devido à toxicidade.

 

Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de quase 100%).

 

Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.

 

- eficácia em pacientes não-neutropênicos

 

A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com anfotericina B, seguido de fluconazol no tratamento primário de candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto. Trezentos e setenta pacientes não-neutropênicos com candidemia documentada (cultura sangüínea positiva e sinais clínicos de infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. A população de pacientes estava gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de Terapia Intensiva

 

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Divisão Médica

 

) em 41% dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o final da terapia.

 

) foram classificados como falha no tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.

 

Candida

 

(5 respostas completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram baseados em dados de sensibilidade limitados.

 

Candidíase esofágica

 

A eficácia do voriconazol oral (200 mg a cada 12 horas) comparado com o fluconazol oral (200 mg 1 vez ao dia) no tratamento primário da candidíase esofágica foi demonstrado no Estudo 150-305, um estudo duplo-cego em pacientes imunocomprometidos com candidíase esofágica comprovada por endoscopia. Os pacientes foram tratados em média por 15 dias (intervalo de 1 a 49 dias). Os desfechos foram avaliados pela repetição da endoscopia ao final do tratamento (EOT). A resposta positiva foi definida como endoscopia normal na visita de EOT ou pelo menos 1 grau de melhora no escore endoscópico em relação ao exame basal. Para pacientes da população de intenção-de-tratamento (ITT) com apenas a endoscopia basal, a resposta positiva foi definida como cura sintomática ou melhora na visita de EOT em relação ao basal. O voriconazol e o fluconazol apresentaram taxas de eficácia comparáveis na candidíase esofágica, como demonstrado na tabela abaixo:

 

Taxas de Sucesso em Pacientes Tratados com Candidíase Esofágica

 

População

voriconazol

fluconazol

% Diferença

 

PP b

 

 

a

 

113/115 (98,2%)

134/141 (95,0%)

3,2 (-1,1; 7,5)

 

c

175/200 (87,5%)

171/191 (89,5%)

-2,0 (-8,3; 4,3)

 

Intervalo de confiança para a diferença (voriconazol-fluconazol) nas taxas de sucesso;

 

receberam pelo menos 12 dias de tratamento e tiveram uma endoscopia realizada na visita de EOT;

 

Pacientes ITT sem endoscopia ou avaliação clínica na visita de EOT foram tratados como falha.

 

são apresentadas abaixo:

 

 

 

voriconazol

 

 

fluconazol

 

 

 

Resposta

 

Erradicação

 

Resposta

 

Erradicação

 

 

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Assuntos Regulatórios

 

 

 

Divisão Médica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

endoscópica

b

endoscópica

b

 

b

 

b

 

 

Sucesso/Total

Erradicação/Total

Sucesso/Total

Erradicação/Total

 

(%)

(%)

(%)

(%)

C. albicans

134/140 (96%)

90/107 (84%)

147/156 (94%)

91/115 (79%)

C. glabrata

8/8 (100%)

4/7 (57%)

4/4 (100%)

1 / 4 (25%)

C. krusei

1/1

1/1

2/2 (100%)

0/0

Alguns pacientes tiveram mais de uma espécie isolada no basal;

 

Pacientes com avaliação endoscópica e/ou micológica ao final do tratamento.

 

Outros patógenos fúngicos raros graves

 

O voriconazol mostrou-se eficaz contra os seguintes patógenos fúngicos raros:

 

spp.

 

pacientes (41%) foram tratados com sucesso com o voriconazol. Destes 7 pacientes, 3 infecções eram oculares, 1 nos seios da face e 3 disseminadas. Além destes, 4 outros pacientes com fusariose apresentaram infecção causada por diversos organismos, sendo que, para 2 deles, o resultado foi satisfatório.

 

A maioria dos pacientes medicados com voriconazol para as infecções raras acima mencionadas era intolerante ou refratária à terapêutica antifúngica anterior.

 

Duração do Tratamento

 

O voriconazol injetável e oral permite flexibilidade no cuidado dos pacientes e na possibilidade de prolongar o tratamento quando indicado. Nos estudos clínicos, 561 pacientes receberam a terapia com voriconazol por mais de 12 semanas, sendo que 136 pacientes receberam por mais de 6 meses.

 

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

 

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e 15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população incluía 34 pacientes de 2 a < 12 anos de idade e 20 pacientes dos 12-15 anos de idade. Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol nos estudos de “uso compassionado”. As doenças preexistentes nestes pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica (27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A infecção fúngica mais freqüentemente tratada foi a aspergilose (43/61; 70%).

 

Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo QT

 

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios foi conduzido com três doses orais de voriconazol e

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

cetoconazol. Os aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente; e de 7,0 ms para 800 mg de cetoconazol. Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou aumento no intervalo QTc ? 60 ms em relação ao pré-tratamento e nenhum apresentou um intervalo que excedeu o limiar de prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.

 

Propriedades Farmacocinéticas

 

Gerais

 

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300 mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acúmulo e farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com aquelas observadas em indivíduos sadios.

 

) dentro das primeiras 24 horas após a dosagem. Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

 

Absorção

 

são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente, quando administradas na forma de comprimidos e em 58% e 37%, respectivamente, quando administradas na forma de suspensão oral.

 

A absorção do voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.

 

Distribuição

 

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

 

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

 

Metabolismo

 

mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

 

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre indivíduos é elevada.

 

) quando comparados aos indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa. Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam metabolizadores extensos.

 

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.

 

Excreção

 

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma inalterada.

 

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado, aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após administração múltipla intravenosa e 83% após administração múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (> 94%) é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou intravenosa.

 

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do voriconazol.

 

Relação Farmacocinética-Farmacodinâmica

 

Em 10 estudos terapêuticos, o valor mediano das concentrações plasmáticas média e máxima em pacientes específicos, no decorrer dos estudos, foi de 2425 ng/mL (faixa do interquartil de 1193 a 4380 ng/mL) e de 3742 ng/mL (faixa do interquartil de 2027 a 6302 ng/mL), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre as concentrações plasmáticas médias, máximas ou mínimas de voriconazol e a eficácia nos estudos terapêuticos.

 

 

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

A análise farmacocinética-farmacodinâmica dos dados de estudos clínicos identificou associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e entre anormalidades nos testes de função hepática e nos distúrbios visuais.

 

Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais

 

Sexo

 

65 anos). Em um estudo similar, após administração de suspensão oral, a AUC média para mulheres jovens sadias foi 45% superior a de homens jovens sadios, enquanto que a Cmáx média foi comparável entre os sexos. A Cmín do voriconazol no estado de equilíbrio em mulheres foi 100% e 91% superior a de homens recebendo comprimidos e suspensão oral, respectivamente.

 

No programa clínico, nenhum ajuste de dose foi realizado em função do sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em pacientes homens e mulheres foram semelhantes. Portanto, o ajuste na dose não se faz necessário, com base no sexo.

 

Idosos

 

65 anos) e mulheres jovens sadias (18-45 anos).

 

Nos estudos terapêuticos, não foi efetuado ajuste de dose com base na idade. Foi observada uma relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em pacientes jovens e idosos foi similar e, portanto, não é necessário ajuste na dosagem para pacientes idosos.

 

Crianças

 

A dose recomendada em pacientes pediátricos é resultante dos dados farmacocinéticos obtidos em 3 estudos farmacocinéticos (dose única intravenosa de 3 e 4 mg/kg a cada 12 horas, doses múltiplas intravenosas de 3, 4, 6 e 8 mg/kg a cada 12 horas e doses múltiplas de suspensão oral de 4 e 6 mg/kg a cada 12 horas) que estudaram 82 pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a < 12 anos. A maioria dos pacientes recebeu mais do que uma dose com duração máxima de 30 dias. Comparando-se a farmacocinética adulta e infantil concluiu-se que a dose de manutenção pediátrica deve ser de 7 mg/kg a cada 12 horas para que os pacientes pediátricos tenham exposição comparável a obtida na população adulta quando recebe 4 mg/kg a cada 12 horas.

 

A maior dose de manutenção intravenosa em pacientes pediátricos em comparação a dos adultos, reflete a maior capacidade de eliminação dos pacientes pediátricos devido a maior razão entre a massa de fígado e a massa corpórea. A fim de obter exposições comparáveis àquelas obtidas em adultos após doses de manutenção intravenosa de 3 mg/kg a cada 12 horas, é necessário que pacientes pediátricos recebam doses de manutenção intravenosa de 4 mg/kg a cada 12 horas. Baseada na análise da farmacocinética populacional não é

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

necessário dose de ataque ou ajuste de dose de acordo com a idade em pacientes com idade variando de 2 a < 12 anos.

 

A dose oral recomendada em pacientes pediátricos é baseada na análise dos dados da farmacocinética populacional obtida de 47 pacientes pediátricos imunocomprometidos com idade variando de 2 a < 12 anos que foram avaliados em um estudo farmacocinético que examinou doses múltiplas de suspensão oral de 4 a 6 mg/kg a cada 12 horas. A comparação dos dados farmacocinéticos da população adulta e pediátrica indicou que para obter exposições comparáveis àquela obtidas por adultos após uma dose de manutenção de 200 mg a cada 12 horas, é necessário em pacientes pediátricos a mesma dose de 200 mg de solução oral a cada 12 horas, independente do peso corporal. Em pacientes pediátricos existe uma tendência geral de baixa biodisponibilidade em pesos corporais baixos e alta biodisponibilidade em pesos corporais elevados (como demonstrado em adultos). Baseado na análise da farmacocinética populacional, não é necessário ajuste de dose de acordo com a idade ou peso em pacientes com idade entre 2 e < 12 anos no regime de dose de 200 mg a cada 12 horas com solução oral. Não é indicada dose de ataque para pacientes pediátricos. A biodisponibilidade oral pode, no entanto, estar limitada em pacientes pediátricos com má-absorção e peso corporal muito baixo para a idade. Neste caso, recomenda-se a administração de voriconazol intravenoso.

 

Insuficiência Renal

 

de creatinina < 20 mL/min), verificou-se que a farmacocinética do voriconazol não foi afetada significativamente pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi similar em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal (vide recomendações de posologia e monitoração em “Posologia” e “Advertências e Precauções”).

 

Insuficiência Hepática

 

Após uma dose única oral (200 mg), o valor da AUC foi 233% maior em pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), quando comparado ao valor de indivíduos com função hepática normal. A ligação protéica do voriconazol não foi afetada pela função hepática comprometida.

 

de pacientes com cirrose hepática moderada (classe B de Child-Pugh) que receberam doses de manutenção de 100 mg, a cada 12 horas, foi similar a de pacientes com função hepática normal que receberam 200 mg, a cada 12 horas. Dados de farmacocinética em pacientes com cirrose hepática grave (classe C de Child-Pugh) não estão disponíveis (vide recomendações de posologia e monitoração em “Posologia” e “Advertências e Precauções”).

 

Dados de Segurança Pré-Clínicos

 

.

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas iguais as obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos para exposições inferiores as obtidas no ser humano com administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com conseqüente mortalidade materna e redução da sobrevivência perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

 

INDICAÇÕES

 

Vfend® (voriconazol) é um agente antifúngico triazólico de amplo espectro, e é indicado conforme o que se segue:

 

Para o tratamento de aspergilose invasiva.

 

).

 

spp. e

 

spp.

 

Vfend® deve ser administrado principalmente a pacientes com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.

 

CONTRA-INDICAÇÕES

 

Vfend® (voriconazol) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer componente da fórmula.

 

(vide “Interações Medicamentosas”).

 

A co-administração de Vfend® e sirolimo está contra-indicada uma vez que voriconazol pode causar aumento significativo das concentrações plasmáticas de sirolimo em indivíduos sadios (vide “Interações Medicamentosas”).

 

A co- administração de Vfend® com rifampicina, carbamazepina e barbitúricos de longa ação (ex.: fenobarbital) é contra-indicada, uma vez que estes fármacos podem provocar decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (vide “Interações Medicamentosas”).

 

A co-administração de Vfend® e altas doses de ritonavir (400 mg e mais que 2 vezes ao dia) está contra-indicada uma vez que o ritonavir diminui significativamente a concentração plasmática de voriconazol nesta dose em indivíduos sadios (vide

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

“Interações Medicamentosas”; para doses menores vide “Advertências e Precauções”).

 

(ergotamina, diidroergotamina), os quais são substratos de CYP3A4, é contra-indicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas desses fármacos pode levar ao ergotismo (vide “Interações Medicamentosas”).

 

A co-administração de Vfend® com Erva de São João é contra-indicada (vide ??Interações Medicamentosas”).

 

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

 

hipersensibilidade a outros agentes azólicos deve ser feita com cautela.

 

risco, tais como histórico de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocalemia e em tratamento com medicações concomitantes que podem contribuir. Vfend® deve ser administrado com cautela a pacientes com condições potenciais para o desenvolvimento de arritmias, tais como:

 

Prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido;

 

Bradicardia sinusal;

Arritmias sintomáticas existentes;

 

Medicações concomitantes conhecidas por prolongar o intervalo QT.

 

Distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com Vfend®. Foi conduzido um estudo em voluntários sadios que investigou o efeito no intervalo QT de doses únicas de voriconazol até 4 vezes a dose diária usual. Nenhum indivíduo dos grupos apresentou um aumento no intervalo QTc ? 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum voluntário apresentou um intervalo que excedeu o limiar de potencial relevância clínica de 500 ms (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).

 

reações hepáticas graves durante o tratamento com Vfend® (envolvendo hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática fulminante, incluindo morte). Foram observados casos de reações hepáticas principalmente em pacientes com condições clínicas subjacentes graves (predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reações hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia em pacientes sem outros fatores de risco identificáveis. A disfunção hepática foi geralmente reversível com a descontinuação do tratamento.

 

com Vfend® sejam monitorados com regularidade quanto à função hepática, particularmente com testes da função hepática e bilirrubina. A descontinuação do

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

tratamento deve ser considerada se os sinais clínicos e sintomas forem consistentes com o desenvolvimento de doença hepática e atribuídos ao uso de Vfend® (vide “Posologia”).

 

prolongados, incluindo neurites ópticas e papiledema. Estes eventos ocorreram principalmente em pacientes com doenças graves que possuíam comorbidades e/ou medicações concomitantes que causaram ou contribuíram com estes eventos (vide “Reações Adversas”).

 

grave submetidos ao tratamento com Vfend®. Pacientes sendo tratados com voriconazol podem também ser tratados com medicamentos nefrotóxicos e ter condições concomitantes que podem resultar em diminuição da função renal.

 

desenvolvimento de alterações na função renal. A monitoração deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica (vide “Posologia”).

 

pancreatite aguda (p. ex. quimioterapia recente, transplante de células tronco hematopoiéticas) devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de pancreatite durante tratamento com voriconazol.

 

, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente e Vfend® deve ser descontinuado no caso das lesões progredirem. Além disso, Vfend® não foi comumente associado a reações de fotossensibilidade cutânea, especialmente durante tratamento prolongado. Recomenda-se que os pacientes sejam informados a evitarem exposição à luz solar direta de forma intensa ou prolongada durante o tratamento.

 

metadona foi associado com toxicidade incluindo prolongamento do intervalo QT. É recomendado durante a coadministração o freqüente monitoramento dos eventos adversos e da toxicidade da metadona. A redução da dose da metadona pode ser necessária (vide “Interações Medicamentosas”).

 

e outros opióides de ação curta com estrutura similar ao alfentanil e metabolizado pelo CYP3A4 (p. ex. sufentanil) deve ser considerada quando co- administrado com voriconazol (vide ??Interações Medicamentosas”). Pode ser necessário um período prolongado de monitoração respiratória uma vez que a meia-vida do alfentanil é prolongada em quatro vezes quando o alfentanil é coadministrado com voriconazol.

 

recomenda-se a monitoração cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta for co-administrada com Vfend®. O uso concomitante de ambos deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco (vide “Interações Medicamentosas”).

 

contagens dos elementos figurados no sangue total e dos eventos adversos da rifabutina (ex.: uveíte), quando esta for co-administrada com Vfend®. O uso concomitante de Vfend®

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

e rifabutina deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco (vide “Interações Medicamentosas”).

 

a cada 12 horas) deve ser evitada a menos que uma avaliação do risco/benefício justifique o uso de Vfend® (vide “Interações Medicamentosas" para doses maiores vide “Contra-indicações”).

 

Vfend® é co-administrado com efavirenz a dose de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas e a dose de efavirenz deve ser diminuída para 300 mg a cada 24 horas (vide “Posologia” e “Interações Medicamentosas”).

 

ou má absorção de glicose-galactose.

 

Vfend® é indicado para pacientes pediátricos com idade superior a 2 anos de idade. A função hepática deve ser monitorada tanto em crianças quanto em adultos. A bioequivalência oral pode ser limitada em pacientes pediátricos de 2 a 12 anos com má-absorção e com peso muito baixo para a idade. Nestes casos, a administração intravenosa de Vfend® é recomendada.

 

Uso durante a Gravidez e Lactação

 

Uso durante a Gravidez

 

Não estão disponíveis informações adequadas sobre a utilização de Vfend® em mulheres grávidas.

 

Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva em altas doses (vide “Dados de Segurança Pré-Clínicos”). O risco potencial para seres humanos é desconhecido.

 

Vfend® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto.

 

Vfend® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

 

Mulheres com Potencial para Engravidar

 

As mulheres com potencial para engravidar devem sempre utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

 

Uso durante a Lactação

 

A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. Vfend® não deve ser utilizado durante a amamentação a menos que os benefícios superem claramente os riscos potenciais.

 

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Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

 

O voriconazol pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão embaçada, aumento ou alteração da percepção visual e/ou fotofobia. Os pacientes devem evitar as tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar máquinas, enquanto estiverem apresentando estes sintomas. Os pacientes não devem dirigir à noite durante o tratamento com Vfend®.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

 

Exceto quando especificado de forma distinta, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em voluntários sadios do sexo masculino, em dose múltipla até atingir o estado de equilíbrio, com doses de 200 mg de voriconazol por via oral, a cada 12 horas. Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração.

 

Este item esclarece os efeitos de outros compostos terapêuticos sobre o voriconazol, os efeitos do voriconazol sobre outros compostos terapêuticos e as interações em ambos os sentidos.

 

Efeitos de Outros Compostos Terapêuticos sobre o voriconazol

 

O voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas do voriconazol, respectivamente.

 

O uso concomitante dos seguintes agentes com voriconazol é contraindicado:

 

publicado em voluntários sadios a erva de São-João exibiu um efeito inibitório inicial curto seguido de indução do metabolismo de voriconazol. Portanto, o uso concomitante de voriconazol com a erva de São João é contra-indicado (vide “Contra-indicações”).

 

A exposição ao voriconazol é significativamente diminuída pela administração concomitante dos seguintes agentes:

 

(área sob a curva de concentração-tempo dentro de um intervalo de dosagem) do voriconazol em 93% e 96%, respectivamente. A co-administração de voriconazol e rifampicina é contra-indicada (vide “Contra-indicações”).

 

do ritonavir no estado de

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

equilíbrio, com uma média de 25% e 13%, respectivamente observadas em estudos de interação que usaram baixas doses de ritonavir. Em cada estudo foi observado um paciente com comportamento farmacocinético da interação diferente do padrão observado nos demais pacientes resultando em altos níveis de voriconazol. A co-administração de voriconazol e altas doses de ritonavir (400 mg e mais que 2 vezes ao dia) é contra-indicada. Co- administração de voriconazol e baixas doses de ritonavir (100 mg a cada 12 horas) deve ser evitada, a menos que uma avaliação do risco/benefício ao paciente justifique o uso de voriconazol (vide “Contra-indicações” e “Advertências e Precauções”).

 

ação diminuam significativamente as concentrações plasmáticas do voriconazol. A co-administração do voriconazol com a carbamazepina e barbitúricos de longa ação é contra-indicada (vide “Contra-indicações”).

 

Devido à baixa ou insignificante interação farmacocinética, não é necessário ajuste de dose com os seguintes agentes:

 

do voriconazol em 18% e 23%, respectivamente. O ajuste da dose de voriconazol não é recomendado.

 

  • do voriconazol.

 

  • horas) e a azitromicina (500 mg, uma vez ao dia) não apresentaram efeito significativo na

do voriconazol.

 

Efeitos do voriconazol sobre Outros Compostos Terapêuticos

 

O voriconazol inibe a atividade das isoenzimas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Portanto, o voriconazol pode elevar potencialmente os níveis plasmáticos de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do citocromo CYP450.

 

O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes recebendo medicação concomitante, conhecida por prolongar o intervalo QT. Quando houver um potencial do voriconazol aumentar o nível plasmático das substâncias metabolizadas pelas isoenzimas do CYP3A4 (ex.: certos anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) a co-administração é contra-indicada (vide “Contra-indicações”).

 

É contra-indicado o uso concomitante dos seguintes agentes com voriconazol:

 

  • (vide “Contra-indicações”).

 

  • (dose única de 2 mg) em 556% e 1014%, respectivamente. A co-administração destes fármacos é contra-indicada (vide “Contra-indicações”).

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

é contra-indicada (vide “Contra-indicações”).

 

Interação de voriconazol com os seguintes agentes pode resultar em aumento da exposição destes. Portanto, deve-se considerar cuidadoso monitoramento e/ou ajuste de dose.

 

descontinuado, os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade.

 

cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade.

 

da R-metadona farmacologicamente ativa em 31% (90% IC: 22%, 40%) e 47% (90% IC: 38%, 57%), respectivamente, em indivíduos recebendo a dose de manutenção da metadona (30 - 100 mg por dia) (vide “Advertências e Precauções”).

 

de alfentanil em 6 vezes. A redução da dose de alfentanil e outros opióides de ação curta de estrutura similar ao alfentanil e metabolizado pelo CYP3A4 (p. ex. sufentanil), deve ser considerada quando co-administrado com voriconazol.

 

  • horas) com varfarina (em dose única de 30 mg) elevou o tempo máximo de protrombina em 93%. Recomenda-se monitoração cuidadosa do tempo de protrombina, quando a varfarina e o voriconazol forem co-administrados.

 

  • concentração plasmática dos anticoagulantes cumarínicos e desta forma aumentar o tempo de protrombina. Se pacientes recebendo derivados cumarínicos forem tratados simultaneamente com voriconazol, o tempo de protrombina deve ser monitorado em curtos intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes deve ser ajustado apropriadamente.

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

aumentar as concentrações plasmáticas das sulfoniluréias (ex.: tolbutamida, glipizida e gliburida) e, portanto, causar hipoglicemia. Recomenda-se cuidadosa monitoração da glicose sangüínea durante a co-administração.

 

(microssomos de fígado humano). Portanto, é provável que o voriconazol possa elevar os níveis plasmáticos de estatinas, que são metabolizadas pelo CYP3A4. Recomenda-se que um ajuste da dose da estatina seja considerado durante a co-administração. Os níveis elevados de estatina foram associados com rabdomiólise.

 

(microssomos de fígado humano). Portanto, é provável que o voriconazol possa aumentar os níveis plasmáticos dos benzodiazepínicos, que são metabolizados pelo citocromo CYP3A4 (ex.: midazolam, triazolam e alprazolam) e levar a um efeito sedativo prolongado. Recomenda-se que um ajuste da dose dos benzodiazepínicos seja considerado durante a co-administração.

 

  • aumentar as concentrações plasmáticas de alcalóides da vinca (ex.: vincristina e vinblastina) e levar à neurotoxicidade. É, portanto recomendado que o ajuste de dose de alcalóides da vinca seja considerado.

 

  • ibuprofeno (400 mg, dose única) em 20% e 100%, respectivamente. O voriconazol aumenta a Cmax e a AUC do diclofenaco (50 mg, dose única) em 114% e 78%, respectivamente. Recomenda-se frequente monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aos AINES. O ajuste de dose dos AINEs pode ser necessário.

 

Não foi observada interação farmacocinética significativa quando voriconazol foi co-administrado com os agentes descritos a seguir. Portanto, não é necessário ajuste de dose para estes agentes.

 

prednisolona (em dose única de 60 mg) em 11% e 34%, respectivamente. O ajuste da dose não é recomendado.

 

da digoxina (0,25 mg uma vez ao dia).

 

do ácido micofenólico (1 g dose única).

 

Interações Mútuas

 

devem ser co-administradas. Em indivíduos sadios, o efavirenz no estado de equilíbrio (400 mg via oral, uma vez ao dia) diminuiu em média a Cmáx e a AUCt do voriconazol no estado de equilíbrio em 61% e 77%, respectivamente. No mesmo estudo, o voriconazol no estado

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

de equilíbrio (400 mg via oral, a cada 12 horas por 1 dia e 200 mg via oral, a cada 12 horas por 8 dias) aumentou a Cmáx e a AUCt do efavirenz no estado de equilíbrio em média de 38% e 44%, respectivamente, nos mesmos indivíduos.

 

Em um estudo separado em indivíduos sadios, a dose de voriconazol de 300 mg duas vezes ao dia em combinação com baixa dose de efavirenz (300 mg uma vez ao dia) não levou a exposição suficiente de voriconazol.

 

do efavirenz foi aumentada em 17% e a Cmáx foi equivalente quando comparada ao efavirenz 600 mg, administrado isoladamente, uma vez ao dia. Estas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas.

 

Quando voriconazol é co-administrado com efavirenz, a dose de manutenção do voriconazol deve ser aumentada para 400 mg duas vezes ao dia e a dose de efavirenz deve ser reduzida a 50%, por exemplo para 300 mg uma vez ao dia (vide “Posologia”). Quando o tratamento com voriconazol é finalizado, a dose inicial de efavirenz deve ser restabelecida.

 

voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício supere o risco.

 

da fenitoína (300 mg, uma vez ao dia) em 67% e 81%, respectivamente. Recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis plasmáticos da fenitoína, quando co-administrada com voriconazol.

 

A fenitoína pode ser co-administrada com voriconazol, desde que a dose de manutenção do voriconazol seja aumentada para 5 mg/kg, a cada 12 horas, por via intravenosa, ou de 200 mg para 400 mg, a cada 12 horas, por via oral (de 100 mg para 200 mg a cada 12 horas, por via oral, em pacientes pesando menos de 40 kg) (vide “Posologia”).

 

da rifabutina em 195% e 331%, respectivamente.

 

Se os benefícios superarem os riscos, a co-administração de rifabutina com voriconazol pode ocorrer se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg por via intravenosa, a cada 12 horas, ou de 200 mg para 350 mg por via oral, a cada 12 horas (100 mg para 200 mg por via oral, a cada 12 horas em pacientes com menos de 40 kg) (vide “Posologia”). Recomenda-se a monitoração cuidadosa das contagens de elementos figurados no sangue total e dos eventos adversos da rifabutina (ex.: uveíte), quando for co-administrada com voriconazol.

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

do omeprazol em 116% e 280%, respectivamente. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo omeprazol, recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida à metade. O metabolismo de outros inibidores da bomba protônica, que forem substratos do citocromo CYP2C19, também pode ser inibido pelo voriconazol.

 

do voriconazol aumentaram em 14% e 46% respectivamente. Contraceptivos orais contendo doses diferentes de 1 mg de noretisterona e 0,035 mg de etinilestradiol não foram estudados. Como a razão entre noretisterona e etinilestradiol permanece similar durante a interação com o voriconazol, a atividade contraceptiva provavelmente não é afetada. Recomenda-se a monitoração de eventos adversos relacionados a co-administração com contraceptivos orais.

 

do indinavir (800 mg, a cada 8 horas).

 

  • também mostraram que o metabolismo do voriconazol pode ser inibido pelos inibidores da protease do HIV. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a qualquer ocorrência de toxicidade ao fármaco e/ou perda de eficácia durante a co-administração do voriconazol e de inibidores da protease do HIV.

 

  • metabolismo do voriconazol pode ser inibido pela delavirdina. Embora não estudado, o metabolismo do voriconazol pode ser induzido pela nevirapina. O voriconazol também pode inibir o metabolismo dos INNTRs. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a qualquer ocorrência de toxicidade ao fármaco e/ou falta de eficácia, durante a co-administração do voriconazol e de INNTRs.

 

REAÇÕES ADVERSAS

 

O perfil de segurança do voriconazol está baseado em um banco de dados de segurança integrado composto de mais de 2000 indivíduos (1655 pacientes em estudos terapêuticos). Isto representa uma população heterogênea, abrangendo pacientes com doença hematológica maligna, pacientes infectados por HIV com candidíase esofágica e infecções fúngicas refratárias, pacientes não-neutropênicos com candidemia ou aspergilose e voluntários sadios. A duração da terapia com voriconazol para 561 pacientes, foi superior a 12 semanas, sendo que 136 pacientes receberam o fármaco durante mais de 6 meses.

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

, vômitos, náusea, diarréia, cefaléia, edema periférico e dor abdominal. A gravidade dos eventos adversos foi geralmente de leve à moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na análise dos dados de segurança por idade, raça ou sexo.

 

Efeitos indesejáveis relatados por pacientes que receberam voriconazol

 

Classificação*

Reações Adversas ao Fármaco

Infecções e Infestações

 

Comum

Sinusite

Disfunção do Sistema Imunológico

Incomum

Reação alérgica, reação anafilactóide

Geral e Condições no Local da Aplicação

Muito comum

Febre, edema periférico

Comum

Calafrios, astenia, dor no peito, reação/inflamação no local da injeção,

 

síndrome gripal

Distúrbios Cardíacos

 

Comum

Edema pulmonar

Incomum

Arritmia atrial, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilação

 

ventricular, taquicardia supraventricular, prolongamento do intervalo QT

Raro

Bloqueio AV completo, bloqueio de ramo, arritmia sinusal, taquicardia

 

)

Distúrbios Gastrintestinais

Muito comum

Náusea, vômitos, diarréia, dor abdominal

Comum

Queilite, gastroenterite

 

 

Incomum

gengivite, glossite, pancreatite,

 

edema de língua, peritonite

Raro

Colite pseudomembranosa

Distúrbios Hepatobiliares

Comum

Elevação da função hepática detectada em testes (incluindo TGO (AST),

 

TGP (ALT), fosfatase alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), icterícia,

 

icterícia colestática

Incomum

Colecistite, colelitíase, hepatomegalia, hepatite, insuficiência hepática

Distúrbios Endócrinos

 

Incomum

Insuficiência do córtex adrenal

Raro

Hipertiroidismo, hipotiroidismo

Distúrbios Hematológicos e Linfáticos

Comum

Trombocitopenia, anemia (incluindo os tipos macrocítica, microcítica,

 

normocítica, megaloblástica, aplástica), leucopenia, pancitopenia

 

 

Incomum

Linfadenopatia, agranulocitose, eosinofilia, coagulação intravascular

 

disseminada, depressão medular

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais

Comum

Hipocalemia, hipoglicemia

Incomum

Hipercolesterolemia

Músculo-esquelético, Tecido Conjuntivo e Distúrbios Ósseos

Comum

Lombalgia

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

Incomum

Artrite

Distúrbios do Sistema Nervoso

Muito comum

Cefaléia

Comum

Tontura, tremor, parestesia

Incomum

,

 

alteração da percepção gustativa

Raro

Síndrome de Guillain-Barré, crise oculógira, síndrome extrapiramidal,

 

coma hepático, insônia, encefalopatia, sonolência durante a infusão

Distúrbios Psiquiátricos

Comum

Alucinações, confusão, depressão, ansiedade, agitação

Distúrbios Respiratórios

Comum

Síndrome de angústia respiratória

Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo

Muito comum

Rash

Comum

maculopapular, reação cutânea de

 

fotossensibilidade, alopecia, dermatite esfoliativa, púrpura

 

 

Incomum

Erupção medicamentosa fixa, eczema, psoríase, síndrome de Stevens-

 

Johnson, urticária

Raro

Angioedema, lúpus eritematoso discóide, eritema multiforme, necrólise

 

epidérmica tóxica

Distúrbios Visuais

Muito comum

Distúrbios visuais (incluindo percepção visual alterada/aumentada, visão

 

embaçada, alterações na percepção de cores, fotofobia)

Incomum

Blefarite, neurite ótica, papiledema, esclerite, diplopia

Raro

Hemorragia da retina, opacidade da córnea, atrofia óptica

Distúrbios Auditivos e do Labirinto

Incomum

Vertigem

Raro

Hipoacusia, zumbido

Distúrbios Vasculares

Comum

Hipotensão, tromboflebite, flebite

Raro

Linfangite

Distúrbios Renais e Urinários

Comum

Creatinina elevada, insuficiência renal aguda, hematúria

Incomum

Elevação da uréia sérica (BUN elevado), albuminúria, nefrite

Raro

Necrose tubular renal

 

raro de 0,01% a < 0,1%.

 

Distúrbios Visuais

 

Em estudos clínicos, os distúrbios oculares relacionados ao tratamento com voriconazol são muito comuns. Nestes estudos, aproximadamente 21% dos indivíduos apresentaram percepção visual alterada/aumentada, visão embaçada, alterações da percepção de cores ou fotofobia. Os distúrbios visuais foram temporários e totalmente reversíveis, sendo que a maioria foi resolvido espontaneamente dentro de 60 minutos. Houve evidência de atenuação com doses repetidas de voriconazol. Os distúrbios visuais foram geralmente leves, resultando raramente em descontinuação do tratamento e não foram associados a seqüelas a longo prazo. Os distúrbios visuais podem estar associados aos níveis plasmáticos e/ou doses mais elevadas.

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

Há relatos de eventos visuais prolongados no período pós-comercialização (vide “Advertências e Precauções”).

 

O mecanismo de ação é desconhecido, embora o local de ação mais provável seja dentro da retina.

 

Num estudo realizado em voluntários sadios em que foi analisado o impacto do voriconazol sobre a função da retina, verificou-se que o voriconazol causou diminuição da amplitude das ondas do eletroretinograma (ERG). O ERG permite medir as correntes elétricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo dos 29 dias de tratamento e foram totalmente revertidas com a descontinuação do tratamento com voriconazol.

 

O efeito a longo prazo de voriconazol (média de 169 dias; variando de 5-353 dias) na função visual foi avaliado em indivíduos com paracoccidioidomicose. O voriconazol não apresentou efeitos clinicamente relevantes na função visual conforme avaliado por testes de acuidade visual, campos visuais, cores visuais e sensibilidade de contraste. Não houve sinais de toxicidade na retina. Dezessete dos 35 pacientes tratados com voriconazol apresentaram eventos adversos visuais. Estes eventos não levaram à descontinuação do medicamento; foram geralmente leves, ocorreram durante a primeira semana de tratamento e desapareceram durante o tratamento contínuo com voriconazol.

 

Reações Dermatológicas

 

(erupções cutâneas) foi de leve à moderada. Pacientes desenvolveram reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (incomum), necrólise epidérmica tóxica (raro) e eritema multiforme (raro), durante o tratamento com Vfend® (voriconazol).

 

, eles devem ser monitorados cuidadosamente e Vfend® deve ser descontinuado se as lesões progredirem. Foram relatadas reações cutâneas de fotossensibilidade especialmente em tratamentos de longo prazo (vide “Advertências e Precauções”).

 

Testes de Função Hepática

 

A incidência geral de anormalidades clinicamente significativas das transaminases no programa clínico do voriconazol foi de 13,4% (200/1493) de indivíduos tratados com voriconazol. As anormalidades nos testes de função hepática podem estar associadas ao aumento das concentrações plasmáticas e/ou doses. A maioria dos testes de função hepática anormal foi resolvida ou durante o tratamento, sem ajuste da dose, ou após um ajuste da dose, incluindo a descontinuação da terapia.

 

O voriconazol não foi comumente associado a casos de toxicidade hepática grave em pacientes com outras condições graves de base. Isto inclui casos de icterícia e casos de hepatite e insuficiência hepática que ocasionaram óbito (vide “Advertências e Precauções”).

 

Uso em Pacientes Pediátricos

 

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17/11/08

 

CDS 200 from 22/09/08 + USPI Mar/06 + EU

SPC 28 Feb 2007

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

A segurança de voriconazol foi analisada em 245 pacientes pediátricos com idade variando de 2 a < 12 anos, tratados com voriconazol em estudos farmacocinéticos (87 pacientes pediátricos) e em programa de uso por compaixão (158 pacientes pediátricos). O perfil das reações adversas dos 245 pacientes pediátricos foi similar ao dos adultos.

 

Houve relatos pós-comercialização de pancreatite em pacientes pediátricos.

 

POSOLOGIA

 

Vfend® (voriconazol) comprimidos revestidos deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou uma hora após a refeição.

 

Os distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorados e corrigidos, se necessário, antes do início e durante o tratamento com Vfend® (vide “Advertências e Precauções - Cardiovascular”).

 

Uso em Adultos

 

. Devido à alta biodisponibilidade oral (96%; vide “Propriedades Farmacocinéticas”), a troca entre a administração intravenosa e a oral é adequada, quando indicada clinicamente.

 

Informações detalhadas das recomendações de dosagem são apresentadas na tabela a seguir:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

Infecção

Dose de Ataque

Dose de Manutenção

 

IV

Oral

IV

Oral

 

 

Pacientes

Pacientes

 

Pacientes

Pacientes

 

 

com 40 kg

com menos

 

com 40 kg

com menos

 

 

ou mais

de 40 kg

 

ou mais

de 40 kg

Aspergilose

6 mg/kg a

400 mg a

200 mg a

4 mg/kg a

200 mg a

100 mg a

invasiva

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

 

horas (nas

horas (nas

horas (nas

horas

horas

horas

 

primeiras 24

primeiras 24

primeiras 24

 

 

 

 

horas)

horas)

horas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecções

6 mg/kg a

400 mg a

200 mg a

3-4 mg/kg a

200 mg a

100 mg a

invasivas graves

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

,

horas (nas

horas (nas

horas (nas

*

horas

horas

inclusive

primeiras 24

primeiras 24

primeiras 24

 

 

 

candidemia

horas)

horas)

horas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Candidíase

6 mg/kg a

400 mg a

200 mg a

 

200 mg a

100 mg a

esofágica

cada 12

cada 12

cada 12

não

cada 12

cada 12

 

horas (nas

horas (nas

horas (nas

recomendado

horas

horas

 

primeiras 24

primeiras 24

primeiras 24

 

 

 

 

horas)

horas)

horas)

 

 

 

Scedosporioses

6 mg/kg a

400 mg a

200 mg a

4 mg/kg a

200 mg a

100 mg a

e Fusarioses

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

cada 12

 

horas (nas

horas (nas

horas (nas

horas

horas

horas

 

primeiras 24

primeiras 24

primeiras 24

 

 

 

 

horas)

horas)

horas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

receberam 4 mg/kg como terapia de salvamento. Dose apropriada deve basear-se na gravidade e natureza da infecção.

 

Ajuste de Dose

 

Caso a resposta do paciente seja inadequada, a dose de manutenção deve ser aumentada para 300 mg a cada 12 horas, na administração oral. Para os pacientes pesando menos de 40 kg, a dose oral de manutenção deve ser aumentada para 150 mg a cada 12 horas. Se os pacientes não tolerarem o tratamento com 300 mg via oral a cada 12 horas, reduzir a dose oral em intervalos de 50 mg até a dose de manutenção mínima de 200 mg a cada 12 horas (ou 100 mg a cada 12 horas para pacientes adultos com peso inferior a 40 kg).

 

A fenitoína pode ser co-administrada com voriconazol se a dose de manutenção oral for aumentada de 200 mg para 400 mg, a cada 12 horas por via oral (de 100 mg para 200 mg, a cada 12 horas, em pacientes com menos de 40 kg) (vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”).

 

A rifabutina pode ser co-administrada com voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 350 mg, a cada 12 horas por via oral (de 100 mg para 200 mg, a cada 12 horas por via oral, em pacientes com menos de 40 kg) (vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”).

 

Quando Vfend® é co-administrado com doses ajustadas de efavirenz, a dose de manutenção de Vfend® deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas (vide “Contra-indicações”, “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”).

 

A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica dos pacientes.

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

Uso em Pacientes Idosos

 

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

 

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

 

A farmacocinética do voriconazol administrado por via oral não é afetada pela insuficiência renal. Portanto, não é necessário ajustar a dose oral em pacientes com insuficiência renal de grau leve a grave.

 

de 121 mL/min. Uma sessão de hemodiálise com a duração de 4 horas não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique ajuste posológico.

 

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

 

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático agudo, manifestado por elevação da função hepática detectada por testes (TGP/ALT, TGO/AST). Recomenda-se a monitoração contínua dos testes da função hepática para verificar elevações posteriores.

 

Para pacientes com cirrose hepática de grau leve a moderado (classe A e B de Child-Pugh), em tratamento com Vfend®, recomenda-se o uso dos regimes de dose de ataque padrão, mas somente metade da dose de manutenção.

 

Vfend® não foi estudado em pacientes com cirrose hepática crônica grave (classe C de Child-Pugh).

 

Vfend® foi associado a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática (tal como icterícia) e deve apenas ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave somente quando o benefício superar o risco potencial. Os pacientes com insuficiência hepática grave devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade do fármaco.

 

Uso em Crianças

 

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos não foi estabelecida (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”), portanto, Vfend® não é recomendado para crianças com menos de 2 anos de idade.

 

Dose recomendada em pacientes pediátricos de 2 a < 12 anos:

 

Dose

Intravenosa*

Oral**

 

7 mg/kg a cada 12 horas

200 mg a cada 12 horas

  • Baseada na análise farmacocinética da população de 82 pacientes imunocomprometidos com idade entre 2 a < 12 anos.

  • Baseada na análise farmacocinética da população de 47 pacientes imunocomprometidos com idade entre 2 a < 12 anos.

 

Não se recomenda dose de ataque em pacientes pediátricos.

 

Se o paciente pediátrico não tolerar uma dose intravenosa de 7 mg/kg a cada 12 horas, deve-se reduzir a dose para 4 mg/kg a cada 12 horas, baseada na farmacocinética

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

populacional analisada e na experiência clínica prévia. Esta promove exposição equivalente em adultos recebendo 3 mg/kg a cada 12 horas (vide “Posologia - Uso em Adultos”).

 

Não foi estudado o uso de Vfend® em pacientes pediátricos com idade de 2 a < 12 anos com insuficiência renal e hepática (vide “Reações Adversas” e “Propriedades Farmacocinéticas”).

 

A dose pediátrica recomendada é baseada em estudos onde Vfend® foi administrado na forma de pó para suspensão oral. Não foi investigado em pacientes pediátricos a bioequivalência entre o pó para suspensão oral e comprimidos.

 

Considerando o limite assumido gastroentérico de tempo de trânsito em pacientes pediátricos, a absorção dos comprimidos pode ser diferente em pacientes pediátricos e adultos.

 

adultos.

 

SUPERDOSAGEM

 

Nos estudos clínicos ocorreram 3 casos de superdosagem acidental. Todos aconteceram em pacientes pediátricos, que receberam até cinco vezes a dose intravenosa recomendada de voriconazol. Um único evento adverso de fotofobia, com 10 minutos de duração, foi relatado.

 

Não há antídoto conhecido para o voriconazol. É recomendado que o tratamento da superdosagem seja sintomático e de suporte.

 

de 121 mL/min. Em caso de superdosagem, a hemodiálise pode contribuir na remoção do fármaco do organismo.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Assuntos Regulatórios

 

Divisão Médica

 

PARTE IV

 

MS - 1.0216.0090

 

Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann - CRF-SP nº 36144

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

 

Número do lote e data de fabricação: vide embalagem externa.

 

Vfend® comprimidos revestidos:

 

Fabricado e embalado por:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

 

Illertissen - Alemanha

 

Distribuído por:

 

LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.

Av. Monteiro Lobato, 2.270

CEP 07190-001 - Guarulhos - São Paulo

46.070.868/0001-69

 

Indústria Brasileira.

 

Fale Pfizer: 0800-16-7575

 

www.pfizer.com.br

 

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